汉代以前，境内属疏勒国、尉头国、捐毒国等诸国地。
西汉神爵三年（前59），属西域都护府。
三国时期，属魏国。
西晋时属西域长史府；东晋十六国时先后属前梁、前秦、后凉等政权。
唐属疏勒都督府，隶属安西都护府。
北宋属喀喇汗王朝。
元代为察合台后王封地。
明代始辖于别失八里的喀什噶尔，后又为叶尔羌汗国所统辖。
清乾隆二十四年（1759）属喀什噶尔参赞大臣管辖。
光绪十年（1884）分属喀什噶尔道和阿克苏道。
1929年分属喀什行政区和阿克苏行政区。
1949年属喀什专区和阿克苏专区。
1954年7月，成立克孜勒苏柯尔克孜自治区。
阿图什县和乌恰县，由喀什专区划入；阿合奇县由阿克苏专区划入；阿克陶县是由喀什专区蒲犁县的二、四区，英吉沙县的六、七、八区，疏附县乌帕尔区的居勒巴西乡，色尔亥台区喀热开其克乡、塔什米勒克区的奥依塔克乡，乌恰县三区的六、七乡（克牙克巴乡、木吉乡）析置而建。
1955年新疆维吾尔自治区成立后，改称克孜勒苏柯尔克孜自治州。
1976年，阿克陶县划归喀什专区。
1980年，阿克陶县复划归克孜勒苏柯尔克孜自治州。
自治州首府阿图什市。