古为廪郡国，州属夔子国，春秋为巴子国，战国属巫郡地，秦汉为黔中郡，汉归南郡，三国属荆州建平郡，西晋及隋属清江郡，唐属黔中郡，五代时属羁縻感化州，宋为顺州、保顺州、商州，元隶施州。
元至正二十二年（1362），设东乡五路安抚司、高罗安抚司、木册安抚司。
明洪武五年（1372），设忠建长官司。
明永乐二年（1404），施南宣抚司治所由夹壁龙孔坝（今利川市毛坝镇龙孔坝）迁入县内椒园镇水田坝，因户口减少降为施南长官司，隶大田军民千户所，明永乐四年复升为施南宣抚司。
同时将沿边溪峒宣抚司改设忠峒安抚司，隶施州卫。
施南宣抚司治所在明末迁入明珠山北麓（今珠山镇）。
清雍正十三年（1735）改土归流，废除施南等六土司。
清乾隆元年（1736年），在施南宣抚司治所设县，命名宣恩县。
至宣统三年（1911）9月7日，施南反正，直隶湖北布政使司施南府。
公元1912年，废府存县，宣恩县直隶湖北省。
1915年改属荆南道，1925年改属施鹤道，1927年废道复隶于省。
1928年改属鄂西行政区1932年属湖北省第十行政督察区，1936年改属湖北第七行政督察区，直至1949年11月10日宣恩解放。
1949年11月11日成立宣恩县人民政府，隶属恩施专区。
1950年1月，全县划为城关区、狮长区、沙道区、晓关区、高罗区共五个区。
1950年4月、10月经恩施行政专署批准，将恩施县三岔区辖的凉风、白果、芷药以及向家和大河坝各一部分划归宣恩管辖，又将恩施县双河（济安）区辖的粟谷塆、挖断山、头棚、长坪和鹤峰县中营区辖的川东划归宣恩县椿木营管辖。
1970年属恩施地区。
1983年属鄂西土家族苗族自治州辖，1993年属恩施土家族苗族自治州辖至今。
1995年5月1日，州委、州政府决定将宣恩县李家河区、沙道区、沙坪区、高罗区及雪落寨乡交来风县代管。
1996年1月，经省人民政府批准，撤区建乡。
1998年2月，州委、州政府决定，沙道沟、李家河、高罗、沙坪4个乡镇（雪落寨乡在来风县代管期间并入沙道沟镇）取消来风县代管，交回宣恩县管辖。