伍家岗区系1亿年前地壳运动隆起的陆地，约在7千万年前形成。
夏商时期，伍家岗区一带为古荆州地，西周时为楚国地，秦时属南郡，西汉时为夷陵县属地。
东汉建安十三年，即公元208年，魏在今伍家岗区临江坪一带设置临江郡。
建安十五年，即公元210年，临江郡改称宜都郡。
东吴黄武元年，即公元222年改称西陵郡。
自晋太康年间，即公元280年至289年，复改称夷陵县地后，伍家岗区一直是古夷陵，今宜昌的一方土地。
清雍正十三年，即公元1735年，伍家岗区一带所在的彝陵州改为宜昌府。
1852年以后，川盐运销鄂境，今伍家岗区大公桥、万寿桥一带沿江设立码头和堆货场。
公元1876年中英《烟台条约》签订，宜昌辟为通商口岸后，今伍家岗区的大公桥一带成为街市区，胜利一路、万寿桥一带成为商贸市场和宜昌主要的水陆交通门户。
1912年，伍家岗区一带为县城郊区，境内宝塔河，沈家店，临江坪等地为镇。
1949年7月，今大公桥到万寿桥一带划为宜昌市域，属宜昌市第一区（信义镇），其余地区属宜昌县第八区。
伍家岗区前身为宜昌市城区和陆续由宜昌县划入的市郊区一部分组成。
1950年，撤销市辖区建制，废除保甲制。
1951年，今杨岔路一带划入宜昌市域。
1952年，汉宜村由宜昌县划入宜昌市；1956年3月，宜昌县白洋乡联合社，今宝塔河一带划入宜昌市；1958年10月，宜昌县伍家乡的共前等三个农业生产合作社，白洋乡的火光等五个农业生产合作社划入宜昌市。
1961年，除保留伍家乡的共前、共勤、林特场、洋坝蔬菜科研所、水产大队，白洋乡的火光等村外，辖区1958年由宜昌县划入的其他社队退归宜昌县管辖。
1970年宜昌县伍家公社、花艳公社的3个大队等划入宜昌市。
1971年宜昌县花艳公社、白洋公社的6个大队划入宜昌。
1974年，成立宜昌市伍家岗街道办事处。
1975年，伍家、白洋、花艳公社合并组建成新的伍家人民公社。
至此，原宜昌县的伍家及花艳、白洋公社一带分别划入宜昌市郊。
1980年，成立宜昌市万寿桥街道办事处。
1984年，土门乡灵宝大队的8个生产队和土门乡车站大队的4个生产队，天台乡钟家畈大队的第八生产队划入宜昌市郊区。
1984年3月，撤销郊区各人民公社，改伍家人民公社为伍家乡。
1986年12月13日国务院发出国函[1986]第188号文件，批准成立了宜昌市伍家岗区。
属宜昌市至今。