周为巴子国五溪地。
春秋战国属楚巫郡地。
秦隶黔中郡。
汉属武陵郡。
三国时属吴荆州武陵郡。
西晋属荆州武陵郡。
南北朝时属宋建平郡，齐、梁建宜都郡，周为乌飞县地。
隋隶于清江郡。
唐隶于施州。
五代属羁縻感化州。
宋为富州，后为柔远州，仁宗时，置散毛司，以覃野毛为散毛宣抚使司。
元初为柔远州，后废州为散毛洞。
元至元三十一年(1294)，升为散毛府，属四川行省。
元至正六年(1346)改为散毛誓崖等处军民宣抚司。
元末，明玉珍据蜀时，改为散毛沿边军民宣慰使司都元帅。
明初，复废司为师壁峒。
明洪武七年(1374)五月，改散毛沿边宣慰司，割其半为大田所，属四川重庆卫。
明洪武二十三年(1390)废为散毛宣抚司，属湖广都司施州卫。
明永乐二年(1404)五月置散毛长官司，属大田军民千户所。
明永乐四年(1406)三月，升宣抚司。
清朝顺治初仍为散毛宣抚司，属施州卫。
清朝雍正六年(1728)裁施州卫，属归州恩施县。
清雍正十三年(1735)“改土归流”，废散毛、大旺、卯洞、漫水、百户、东流、腊壁七土司。
清乾隆元年(1736)建立来凤县，因凤凰降临栖息翔凤山的传说得名，属湖北布政使司施南府，全县设体乾、达德、聚伦等3乡，编户12里、48甲。
清宣统三年(1911)九月，施南反正，来凤独立自治。
民国3年(1914)，废府存县，来凤直隶于省。
民国4年(1915)，属荆南道。
民国15年(1926)改属施鹤道。
民国16年(1927)废道复隶省。
民国17年(1928)，属鄂西行政区，来凤为特别小县。
民国21年(1932)，改鄂西行政区为第十行政督察区，仍辖施鹤道旧属各县。
民国23年(1934)列来凤为三等县。
民国25年(1936)，改第十行政督察区为第七行政督察区，仍辖原领各县。
民国34年(1945)，推行地方自治，定来凤为三等县，属湖北省第七行政督察区。
直至1949年10月，隶属未有变动。
1949年11月9日，来凤解放，隶湖北省恩施专区。
1979年12月19日，《国务院关于湖北省设立来凤土家族自治县的批复》国发〔1979〕291号，撤销来凤县建制，设立来凤土家族自治县，隶恩施地区。
1983年8月19日，《国务院关于湖北省地市行政体制改革方案的批复》国函〔1983〕字164号，撤销来凤土家族自治县，恢复来凤县建制，隶属鄂西土家族苗族自治州(1993年4月后改为恩施土家族苗族自治州)。
新中国成立后，来凤县行政区划历经1952年、1958年、1975年等三次大调整，至1983年底，全县设接龙桥、绿水、卯洞、大河、旧司、高洞、革勒车、三胡8个人民公社和翔凤镇，辖159个生产大队、2036个生产小队。
1984年6月，撤销人民公社建制，设区建乡，全县设8区2镇，下设48个乡4个区辖镇、2个办事处，6个居委会，202个村。
原卯洞公社改名为百福司镇，所辖兴隆、鱼塘、洗车、三坝、漫水5个管理区改为5个乡，划出成立漫水区。
1993年12月，撤销接龙桥区，并入翔凤镇。
1995年4月，撤销高洞区所辖花坨乡，将其所辖区域和旧司区三合乡官田坝村、革勒车区革勒车镇小河村划归高洞区官塘乡管辖。
1995年5月，州政府决定将宣恩县所辖高罗区、李家河区、沙坪区、沙道沟镇及其所辖雪落寨乡划归来凤县代管。
1995年11月，撤革勒车区百兴木乡，所辖村组分别划入鼓架乡、太平乡和高山乡。
1996年7月，撤区建乡，年末设9乡4镇，即绿水、漫水、高洞、旧司、三胡、革勒车、李家河、高罗、沙坪9个乡，翔凤、百福司、大河和沙道沟4个镇。
1997年4月，原区设76个乡镇全部撤销，改设54个管理区。
翔凤镇原土堡乡、飞机乡改为办事处，同时设精神堡、三光（官）坪、育红桥、花园堡4个街道办事处。
1998年2月，州政府决定，高罗乡、李家河乡、沙坪乡、沙道沟镇（雪落寨乡）不再由来凤县代管，仍划归宣恩县管辖。
1999年增设中华山村，隶属翔凤镇管辖。
2001年3月，撤销高洞乡并入旧司乡，同时撤销新峡等36个管理区和精神堡等6个办事处，实行乡镇直管村体制。
2002年10月，调整合并乡（镇）辖部分村，由原来203个村调整合并为185个村。
2003年6月，全县设立11个社区居民委员会，年底全县辖3镇5乡，即翔凤镇、百福司镇、大河镇，绿水乡、漫水乡、旧司乡、三胡乡、革勒车乡，185个建制村、11个社区居民委员会。
2011年11月，经省人民政府批准，撤销绿水乡，设立绿水镇。
2012年9月，经省人民政府批准，撤销旧司乡，设立旧司镇。
2013年11月经省人民政府批准，撤销革勒车乡，设立革勒车镇。
2015年1月经县人民政府批复，翔凤镇关口村更名为仙佛寺村。
至2015年底，全县辖1个省级经济开发区和6镇2乡，即翔凤镇、百福司镇、大河镇、绿水镇、旧司镇、革勒车镇，三胡乡、漫水乡，185个建制村、11个社区居民委员会，1800个村民小组，75个居民小组。