西周至春秋时期，属牂牁国北部，战国至西汉河平年间（前28-25）位于夜郎国东北部，秦代所置象郡且兰县西部。
汉武帝元鼎六年（前111）置牂牁郡，区境隶属之。
东晋咸和八年（333）于牂牁郡西部置晋乐县，辖今区境。
唐武德四年（621）置矩州，初为经制州，天宝三年（745）改羁縻州，区境亦属之。
宋开宝八年（975），置大万谷落总管府，区境隶属该府。
元属八番顺元等路军民安抚司。
明归贵州卫，贵州前卫。
明万历十九年（1591）置新贵县，区境大部分属新贵县。
清康熙二十六年（1687年）改贵阳军民府为贵阳府，六月裁卫置贵筑县，清康熙三十四年（1695年）裁新贵县并入贵筑县。
贵筑县境东至龙里县西界30千米，西至清镇县东界25千米，南至龙里县北界60千米，北至修文县南界60千米，东南至龙里县西南界80千米，西南至惠水县东北界50千米，东北至开阳西南县界80千米，西北至修文县东南界70千米，广袤百余里，花溪地属贵筑县。
1913年1月，国民政府废贵阳府以其亲辖地置贵阳县，今花溪区地域为贵阳县所辖。
1914年1月，废清贵阳府，置贵阳县，属黔中道，为一等县。
1941年，贵阳设为市，原贵阳县中心（今南明、云岩二区）划为市辖区，市辖区外周边之地复称贵筑县，县治于1942年7月从贵阳城中市府路移至花溪河北岸蟠龙山南麓新址。
至此，贵筑县县治在花溪一直延续到1958年2月。
1949年11月15日，中国人民解放军进驻贵筑县，24日，贵筑县人民政府成立，治所在花溪镇原址不变。
12月中旬，置花溪、青岩、白云（今白云区）、水田（今属乌当区）4个区公所。
1958年2月24日，贵州省人民委员会批准将原市郊各乡划分为花溪、乌当两区，以黔滇、黔桂公路分界，公路以南置花溪区，以北置乌当区。
1993年7月，小河镇划出，所辖13个村归贵阳市小河经济技术开发区管辖。
2000年6月，金竹镇划归小河区。
2009年1月小碧乡划归南明区。
2012年11月，经国务院批准，撤销贵阳市花溪区、小河区，设立新的花溪区，以原花溪区、小河区的行政区域为新的花溪区的行政区域。
至2022年3月止，花溪区现辖：青岩镇、石板镇、麦坪镇、燕楼镇、久安乡、孟关苗族布依族乡、湖潮布依族苗族乡、马铃布依族苗族乡、黔陶布依族苗族乡、高坡苗族乡、贵筑街道、阳光街道、清溪街道、溪北街道、金筑街道、平桥街道、小孟街道、黄河路街道、党武街道共有19个乡镇和街道。