秦设汉阳县，置平夷邮亭，属蜀郡东南部地。
汉元鼎六年（前111年）置平夷县，属牂牁郡。
三国蜀汉章武元年（221年），置平夷庲降都督府。
晋建兴元年（313年）置平夷郡，平夷县为郡治。
东晋简文帝时改为平蛮郡、平蛮县。
唐为比楼部地。
总章三年（670年）置禄州，五代废。
宋为罗氏鬼国地。
元初置平迟安德长官司，隶亦溪不薛宣慰司。
大德七年（1303年）隶顺元路军民宣慰司。
明洪武十六年（1383年）置毕节卫。
洪武二十一年置层台卫、赤水卫属。
洪武二十七年废层台卫。
清康熙二十六年（1687年）撤毕节、赤水2卫，置毕节县，隶威宁府。
雍正七年（1729年），划赤水河北岸地入四川永宁县（今叙永），析永宁县赤水河南岸地入毕节。
雍正八年改隶大定府。
1913年属黔西道。
1917年为黔西道驻地。
1923年废道。
1935年属第四行政督察区。
1949年属毕节专区。
1970年属毕节地区。
1993年撤县设毕节市（县级）。
2011年改置七星关区，属毕节市。