汉初为夜郎国地。
元鼎六年(公元前111)置牂牁郡,东境属牂牁郡,西境为犍为属国。
三国蜀置朱提郡。
西晋建兴元年(313)置平夷郡,治平夷县(今毕节境)。
晋末改平蛮郡。
南朝梁太清中为爨氏管地。
唐代置羁縻禄州(今七星关区境)、汤望州(今威宁)、宝州(今威宁)、羲州(金沙)、犍州、郝州(大方境)、龚州(黔西)、晖州(织金)。
宋代诸州皆废,东部称罗氏鬼国,治今大方;西部为乌撒部,治今威宁。
元至元十三年(1276)于西境置乌撒路(今威宁),隶云南行省。
十六年在东境置罗氏鬼国安抚司(治今大方),十七年属顺元路宣抚司,二十年置亦奚不薛宣慰司。
大德七年(1303)罢亦奚不薛宣慰司,徙顺元路军民宣抚司于亦奚不薛。
明洪武五年(1372)属贵州宣慰司,今境东部为宣慰使霭翠自治地。
十五年于西境置乌撒府(今威宁),隶四川布政司。
隆庆六年(1572)改乌撒府为军民府,属贵州布政司。
崇祯八年(1635)废贵州宣慰司,置12州,旋废,复以鸭池河以西地置水西宣慰司。
清康熙四年(1665)废水西宣慰司及乌撒府,置大定(今大方)、黔西、平远(今织金)、威宁4府。
二十二年降黔西、平远2府为州,属大定府;二十六年降大定府为州,属威宁府。
雍正五年(1727年)以赤水河为川黔省界,划永宁县归四川;七年升大定州为府,降威宁府为州;划威宁州后所归云南,以可渡河为云贵省界。
1913年废府隶黔西道。
1917年黔西道署由安顺迁毕节并更名贵西道,改隶贵西道。
1923年废道直属省辖。
1949年置毕节专区,辖9县。
1970年改设毕节地区,水城县划归六盘水地区。
2011年撤地设毕节市。