酉阳之地，古为《禹贡》梁、荆二州接壤之域。
春秋为巴、楚两国交界之地，秦属黔中郡，西汉高帝五年（前202年），置酉阳县，为武陵郡十三县之一。
三国时，酉阳北部和东部分属吴、蜀的武陵郡和涪陵郡。
两晋时，改汉酉阳地置黚阳县，辖湖南龙山、酉阳东部、贵州务川等地，西部属涪陵郡汉葭县地。
东晋南北朝时，改黚阳为大乡，境域东南部属大乡县，西北属巴郡奉州地。
隋开皇九年（589年），废酉阳县；十九年，原黚阳县的酉阳、贵州沿河等地置务川县。
唐朝时，改为务州、思州。
五代十国时，为当地冉氏所据称酉阳寨，并世袭其地。
北宋属思州。
南宋绍兴元年（1131年），将思州部分地与酉阳寨置酉阳羁縻州，其辖地为现酉阳西部、秀山、贵州沿河县部分地区，此为冉土司统治之始。
元、明设酉阳州兼置酉阳宣慰司、宣抚司，先后隶属四川南道宣慰司怀德府、四川布政使司和重庆卫，兼领平茶、石耶、邑梅、麻兔四长官司（现秀山辖地及贵州松桃县部分地）。
清雍正十三年（1735年）“改土归流”，废酉阳宣抚司为酉阳县，隶属黔彭厅。
乾隆元年（1736年），废黔彭厅，酉阳县改为直隶州，同时将邑梅、石耶、平茶、地坝四司地，并割酉阳之晚森、南洞、九江、苗江、日旗、月旗等地置秀山县，领秀山、黔江、彭水三县，酉阳州改属四川省。
民国二年（1913年）酉阳废州为县，隶属川东道。
1930年，县内设龚滩、龙潭、火石垭三县佐。
民国二十四年（1935年），酉阳为四川省第八行政督察专员公署所在地，领酉阳、秀山、黔江、彭水、丰都、涪陵、石柱、南川、武隆9县。
1949年11月后，置川东区酉阳行政专员公署，辖酉阳、秀山、黔江三县。
1952年9月，撤销酉阳专区，三县划归涪陵专区。
1983年11月，酉阳县改为酉阳土家族苗族自治县，简称酉阳自治县。
1988年5月18日成立四川省黔江地区，酉阳自治县划归黔江地区辖。
1996年，重庆市受四川省委托代管，隶属于重庆市黔江地区。
1997年3月14日，重庆直辖市成立，隶属于重庆直辖市黔江地区。
1998年2月，隶属于重庆市黔江开发区。
2000年7月，酉阳土家族苗族自治县改隶重庆直辖市管辖。